Le chat et la souris (histoire de Ralph Williams)

Le chat et la souris (histoire de Ralph Williams)

"Cat and Mouse" est une nouvelle de science-fiction de Ralph Williams. Publié à l'origine dans le numéro de juin 1959 d'Astounding Science Fiction, il a été nominé pour le prix Hugo 1960 du meilleur court métrage de fiction, mais n'a pas remporté celui-ci.

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Souris kangourou

Une souris kangourou est l'une des deux espèces de souris sauteuses (genre Microdipodops) originaire des déserts du sud-ouest des États-Unis, que l'on trouve principalement dans l'État du Nevada. Le nom "souris kangourou" fait référence à l'extraordinaire capacité de saut de l'espèce, ainsi qu'à son habitude de locomotion bipède. Les deux espèces sont : Souris kangourou pâle - Microdipodops pallidus Souris kangourou foncé - Microdipodops megacephalusLes deux espèces de souris kangourou vivent dans des écosystèmes désertiques sablonneux et se nourrissent de graines et de végétation parmi les broussailles de leur habitat naturel. La souris kangourou noire est également connue pour se nourrir occasionnellement d'insectes et de charognes. La souris boit rarement de l'eau, la dérivant plutôt métaboliquement des aliments qu'elle mange. La souris kangourou recueille de la nourriture et maintient de grandes caches dans ses terriers, qui sont creusées sur une longueur comprise entre 3 et 8 pieds (1 à 2,5 mètres). Le terrier, l'entrée que la souris couvre pendant la journée, est également utilisé pour élever des portées de 2 à 7 petits. La souris kangourou pâle ne creuse que dans le sable fin, tandis que la souris kangourou foncé préfère les sols fins et graveleux, mais peut également creuser dans le sable ou le sol sablonneux. Les souris kangourous sont nocturnes et sont plus actives dans les deux heures suivant le coucher du soleil. On pense qu'ils hibernent par temps froid. Bien que les données mitochondriales indiquent que les clades semblent être en équilibre génétique approximatif et n'ont subi aucun goulot d'étranglement extrême au fil du temps, la survie de sous-populations de Microdipodops plus petites et plus vulnérables demeure préoccupante en raison des menaces imminentes sur l'habitat dans le désert du Grand Bassin. Les souris kangourous sont étroitement apparentées aux rats kangourous, qui appartiennent à la même sous-famille, Dipodomyinae.

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Souris ob/ob

La souris ob/ob ou obèse est une souris mutante qui mange de manière excessive à cause de mutations du gène responsable de la production de leptine et devient profondément obèse. C'est un modèle animal du diabète de type II. L'identification du gène muté dans ob a conduit à la découverte de l'hormone leptine, qui est importante dans le contrôle de l'appétit. La première souris ob/ob est apparue par hasard dans une colonie du Jackson Laboratory en 1949. La mutation est récessive. Les souris mutantes sont phénotypiquement indiscernables de leurs congénères non affectés à la naissance, mais prennent du poids rapidement tout au long de leur vie, atteignant un poids trois fois supérieur à celui des souris non affectées. Les souris ob/ob développent une glycémie élevée, malgré un élargissement des îlots pancréatiques et une augmentation des niveaux d'insuline. Le gène affecté par la mutation ob a été identifié par clonage positionnel. Le gène produit une hormone, appelée leptine, qui est produite principalement dans le tissu adipeux. L'un des rôles de la leptine est de réguler l'appétit en signalant au cerveau que l'animal a assez mangé. Comme la souris ob/ob ne peut pas produire de leptine, sa prise alimentaire n'est pas contrôlée par ce mécanisme.

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Génération de modèles murins de cancer du sein

L'expression ciblée d'oncogènes dans les cellules épithéliales mammaires de souris est un moyen de modéliser le cancer du sein humain. La mutation ou la surexpression d'oncogènes peut être maintenue sous expression contrôlée dans un contexte cellulaire très spécifique plutôt que dans tout l'organisme. Une autre façon de modéliser le cancer du sein humain consiste à inhiber de manière ciblée un gène suppresseur de tumeur. Souris dans la recherche génétiqueEn 1909, Clarence C. Little a développé la première souche consanguine, la souris DBA (Dilute, brown non-Agouti). En 1915, N.M Haldane a identifié le premier lien chez la souris entre les souris albinos et la dilution de l'œil rose sur le chromosome sept.

En 1921, C57BL est devenue l'une des souris les plus utilisées en génétique et a été la première souche dont le génome a été séquencé. En 1982, Palmiter et Brinster ont implanté un gène étranger dans un œuf fécondé, générant finalement les premières souris transgéniques génétiquement modifiées pour exprimer des oncogènes dominants. En 1982, la stimulation de l'expression du MMTV-LTR (Mouse mammary tumor virus-Long terminal repeat) a été réalisée par plusieurs cycles de grossesse et d'allaitement pour évaluer la pertinence d'un proto-oncogène cellulaire, c-myc. Homme et souris : une comparaison génomique Les études génétiques des maladies courantes chez l'homme souffrent de limitations importantes pour des raisons pratiques et éthiques. Les lignées cellulaires humaines peuvent être utilisées pour modéliser la maladie, mais il est difficile d'étudier les processus au niveau des tissus, au sein d'un organe ou dans tout le corps.

Les souris peuvent être une bonne représentation des maladies chez l'homme parce que :. Il existe des similitudes étroites de physiologie, de développement et de biologie cellulaire entre les souris et les humains. Les humains et les souris possèdent environ 30 000 gènes codant pour des protéines. Le nombre de gènes de souris sans homologue humain correspondant est inférieur à 1 %. 90% des génomes humains et murins sont synténiques. 40 % des génomes humains et murins peuvent être alignés au niveau des nucléotides. Les souris ont des périodes de gestation relativement courtes. Les souris mettent peu de temps à atteindre la maturité sexuelle. Les souris ont de grandes tailles de litière.

La disponibilité de centaines de mutations affectant presque tous les tissus et aspects du développement. Les souris ne sont peut-être pas un modèle idéal pour le cancer du sein. Cela est principalement dû au manque de précision de nombreux modèles. Lorsque l'on regarde les métastases, il est difficile de déterminer l'emplacement précis ainsi que sa fréquence. Un autre problème concerne les sous-types épithéliaux et l'incapacité de les cibler spécifiquement lors du ciblage d'une mutation.

Un exemple de ceci serait de déterminer le développement de tumeurs chez des souris K14-Cre BRCA2. Dans un cas standard, l'excision de BRCA2 n'a entraîné aucune tumorigenèse, mais si p53 était muté et inactivé, une tumorigenèse se produirait. Par conséquent, il n'y a pas de réponse définitive quant à l'origine de la tumeur, en raison de la mutation supplémentaire dans p53. Lignées cellulaires métastatiques de carcinome mammaire de souris Diverses lignées cellulaires de carcinome mammaire de souris, comme 4T1 et TS/A, sont métastatiques chez les souris immunocompétentes syngéniques et peuvent être utilisées pour identifier les gènes et les voies impliquées dans le processus métastatique. Modèles simples de transplantation tumorale La transplantation de cellules tumorales chez des souris immunodéficientes est un outil pour étudier le cancer du sein et ses effets métastatiques. La transplantation se produit sous forme d'allogreffes ou de greffes xénographiques.

Généralement, les cellules humaines sont inoculées à un receveur murin immunodéprimé. Inoculer des cellules par des transplantations intra-canalaires, par des injections de graisse mammaire dégagée ou par des transplantations dans la veine caudale. Différents organes peuvent être ensemencés avec des cellules cancéreuses du sein en fonction de la voie d'injection. -obèse diabétique/immunodéficient conditionnel sévère). Ces mutations permettent l'intégration de nouveaux tissus de xénogreffe. La souris doit d'abord avoir ses coussinets adipeux mammaires humanisés en injectant des fibroblastes stromaux mammaires humains immortalisés par télémorase humaine (fibroblastes RMF / EG) dans les coussinets adipeux mammaires. Sans cette injection, les cellules épithéliales mammaires humaines greffées sur le coussinet sont incapables de coloniser et de croître.

Le fibroblaste RMF/EG doit ensuite être irradié pour permettre l'expression des protéines clés et des facteurs de croissance. Après 4 semaines de développement, les cellules épithéliales mammaires humaines nouvellement greffées se sont développées dans le coussinet adipeux. Des souris génétiquement modifiées pour étudier les métastasesLes souris génétiquement modifiées sont conçues pour modéliser les phénotypes et les pathologies humaines. Les souris mutantes peuvent inclure des transgènes utilisant différentes méthodes d'administration : L'utilisation d'un système inductible par la tétracycline dérivé de bactéries permettant l'activation ou la désactivation (système Tet-On/Tet-Off) Mutations ciblées par knock in gene et knock out sequence en utilisant Cre- Système de recombinaison Lox Introduction de mutations rétro virales Introduction de mutations induites chimiquement Modèles de souris transgéniques du cancer du sein Les souris subissant le processus de transgenèse sont appelées souris transgéniques. Un transgène de base a une région promotrice, une séquence codant pour la protéine, un intron et un codon d'arrêt.

Le virus de la tumeur mammaire de la souris (MMTV) est un rétrovirus qui a été un promoteur connu pour provoquer des tumeurs du sein une fois activé. Le MMTV est un mutagène somatique héréditaire dont la gamme cible est limitée. Il abrite une séquence d'ADN régulatrice appelée longue répétition terminale (LTR), qui favorise la transcription inductible par les hormones stéroïdes. La tumorigenèse qui a été induite par le virus de la tumeur mammaire de la souris peut également être réalisée par intégration du génome viral. Les sites d'intégration sont connus pour être des gènes critiques pour la régulation cellulaire.

La protéine acide de lactosérum (WAP) est un autre promoteur couramment utilisé pour générer des modèles de cancer mammaire chez la souris. Pour une liste des autres promoteurs spécifiques de la glande mammaire et des modèles de souris, voir. MMTV-PyMTMMTV-PyMT est le modèle de métastase du cancer du sein, dans lequel MMTV-LTR est utilisé pour piloter l'expression de l'antigène T moyen du polyomavirus spécifique de la glande mammaire, conduisant à un développement rapide de tumeurs hautement métastatiques. MMTV-PyMT est le modèle le plus couramment utilisé pour l'étude de la progression tumorale mammaire et des métastases. Les souris MMTV-PyMT sont ensuite croisées avec d'autres souris génétiquement modifiées pour générer divers types de modèles de cancer du sein, notamment : la signalisation PI3K/Akt dans les métastases peut être démontrée dans MMTV-PyMT ; Akt1/ souris.

La boucle paracrine chimioattractive du facteur 1 stimulant les colonies (CSF-1) et les ligands EGF entre les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les cellules tumorales, et les métastases pulmonaires peuvent être étudiées en croisant des souris MMTV-PyMT avec des souris Csf-1/. Le rôle d'une réponse immunitaire innée et adaptative pour aider les métastases peut être étudié dans MMTV-PyMT ; Souris Rag1/ dans lesquelles les lymphocytes T CD4 sont sélectivement perdus. Modèle dépourvu d'interleukine-4 (IL4) de MMTV-PyMT ; IL4/ souris. Rôle de la molécule d'adhésion CD44 dans les métastases pulmonaires. L'ablation conditionnelle dans les cellules cancéreuses du sein MMTV-PyMT a été réalisée pour révéler les actions pro-métastatiques des facteurs angiogéniques, le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A). Le rôle de la signalisation du facteur de croissance transformant autocrine bêta 1 (TGF-1) sur la motilité et la survie dans les cellules PymT dérivées d'un cancer mammaire de souris MMTV-PymT.

D'autres sont MMTV-PyMT ; uPA-/- et MMTV-PyMT ; MEKK1-/-.MMTV-HER2/neuLe MMTV-LTR peut également être utilisé pour promouvoir le récepteur tyrosine-protéine kinase ErbB2 afin de transformer l'épithélium mammaire de la souris. ErbB2 est un oncogène amplifié et surexprimé dans environ 20 % des cancers du sein humains. Les souris hébergeant cet oncogène développent des adénocarcinomes multifocaux avec des métastases pulmonaires à environ 15 semaines après la grossesse. Pour créer une représentation plus précise des mutations du gène HER2, les chercheurs ont fusionné le gène de souris contenant neu et un gène de rat contenant neu. Cela répond au problème en termes de modélisation de l'amplification de HER2 dans le développement des souris.

Chez la souris non fusionnée, la glande mammaire reviendrait à une quasi-vierge, mais avec cet ajout, la glande mammaire a maintenu la fonction développée. Modèles bi-transgéniques Les modèles de souris possédant deux transgènes sont dits bi transgéniques. Pour vérifier la coopération de deux oncogènes, Tim Stewert et son équipe ont réalisé les premiers modèles de souris bi-transgéniques en 1987, les souris MMTV-Myc et MMTV-Ras ont été croisées avec une accélération résultante de la tumorigenèse. Expression du TGF dans les cellules cancéreuses du sein de MMTV-ErbB2 ; Les souris doublement transgéniques MMTV-TGF peuvent induire des niveaux plus élevés de cellules tumorales circulantes et de métastases pulmonaires. Le gène Ras peut être combiné avec rtTA (transactivateur de tétracycline inverse) pour générer un modèle de souris inductible bi-transgénique via une activation transcriptionnelle contrôlée par la tétracycline, par ex. souris portant TetO-KrasG12D (TOR) et MMTV-rtTA (MTB), est livré avec le transgène exprimant le transactivateur inverse de la tétracycline (rtTA) dans les cellules épithéliales mammaires.

Modèles tri-transgéniquesLes modèles de souris tri-transgéniques sont constitués de plus de deux gènes. Des combinaisons multiples et des modifications génétiques sont faites de telle manière qu'un ou tous les gènes sont mis dans un état exprimé en continu, ou de manière contrôlée pour les activer à différents moments. Par exemple, TOM(TetO-myc); TOR; Souris MTB, où les gènes myc (M) et ras (R) sont sous le contrôle d'opérateurs de tétracycline. Ils peuvent également être activés ou désactivés en ajoutant de la doxycycline. D'autres combinaisons à cet égard sont TOM ; Kras ; MTB, où myc peut être induit et non induit à différents moments alors que Kras est dans un état exprimé continu, et myc ; TOR; Le modèle VTT est l'inverse.